ตั้งแต่ต้นคริสตทศวรรษ 2000 เฮลเบิร์กจัดรายการตลกร่วมกับเดเร็ก วอเทอส์ ในรายการเดเร็กแอนด์ไซมอน[8] ในปี ค.ศ. 2007 ทั้งคู่ร่วมแสดงในเว็บซีรีส์เรื่อง เดเร็กแอนด์ไซมอน: เดอะโชว์ ซึ่งพวกเขาผลิตร่วมกับนักแสดงตลก บ็อบ โอเดนเคิร์กในเว็บไซต์ซูเปอร์ดีลักซ์ พวกเขาทำภาพยนตร์สั้นสองเรื่อง ได้แก่ "เดเร็กแอนด์ไซมอน: เดอะพิทีคาร์ด" และ "เดเร็กแอนด์ไซมอน: อะบีแอนด์อะซิกาเรตต์" หนึ่งในรายการที่เฮลเบิร์กแสดงในยุคแรก ๆ คือซีรีส์ แมดทีวี หนึ่งซีซันในปี ค.ศ. 2002

ในปี ค.ศ. 2002 เฮลเบิร์กปรากฏในภาพยนตร์ แวน ไวลเดอร์ รับบทเป็นนักเรียนที่แวน ไวลเดอร์จัดงานเลี้ยงให้ ในปี ค.ศ. 2003 เขามีบทบาทรองในภาพยนตร์เรื่อง ก๊วนแสบ โสดไม่มีลิมิต ในปี ค.ศ. 2004 เขาแสดงเรื่องเรโน 911! จำนวนสองตอน เขาแสดงบทบาทเล็ก ๆ ในตอนที่หกของเรื่องควินทุปเลตส์ รับบทเป็นชายคนหนึ่งที่ตะโกนเรียกนีลที่กำลังทำงานหลังเคาน์เตอร์ในร้านรองเท้าแห่งหนึ่ง แห่งเดียวกับเพจและแพตเทินทำงานอยู่

ในปี ค.ศ. 2007 เขาได้รับเลือกให้รับบทฮาวเวิร์ด โวโลวิตซ์[5][9] เป็นหนึ่งในตัวละครที่มีบทบาทเยอะที่สุดในละครชุดตลกเรื่อง เดอะบิกแบงเธียรี ออกอากาศทางช่องซีบีเอส

เขารับบทเป็นมอยสต์ในซีรีส์ ดร.ฮอร์ริเบิลส์ซิงอะลองบล็อก และมีบทบาทเล็กน้อยในตอนแรกของซิตคอมเรื่อง อันดีแคลด์ ที่ผลิตโดยจัดด์ แอพะทาว ในภาพยนตร์เรื่อง ขอโทษที… พี่ซีเครียด ออกฉายปี ค.ศ. 2009 เขารับบทเป็นแรบบี สกอตต์ กินสเลอร์ เขามีบทบาทรองในเว็บซีรีส์ เดอะกิลด์ ตอนสุดท้ายของซีซันที่สี่ รับบทเป็นหนึ่งในเกมมาสเตอร์

ในปี ค.ศ. 2016 เฮลเบิร์กแสดงร่วมกับเมอรีล สตรีป และฮิว แกรนต์ ในเรื่องฟลอเรนซ์ฟอสเตอร์เจงกินส์ กำกับโดยสตีเฟน เฟรียส์ เขารับบทเป็นนักเปียโน คอสเม แม็กมูน และได้เข้าชิงรางวัลลูกโลกทองคำสาขานักแสดงสนับสนุนยอดเยี่ยมด้วย[10]